Осенью 1600 года две армии сошлись у Сэкигахары, чтобы решить, кто получит власть после Тоётоми Хидэёси. Один день в тумане принёс Токугаве Иэясу решающую победу и поставил его на путь к сёгунату.
Маршрут проходит кампанию от осады Фусими через замки Мино, поле Сэкигахары и падение Саваяма, где правил Мицунари, до его погребения в Киото и заканчивается в замке Эдо в 1603 году. Даты по старому японскому календарю помечены соответствующим образом.
В Nioh Уильям Адамс — светловолосый чужеземец, ставший союзником Иэясу, — попадает в тёмно-фэнтезийную версию 1600 года: демоны в грязи японских междоусобиц, за ними стоит алхимик Эдвард Келли, а над всем поднимается Токугава Иэясу. Сюжет сшит с настоящими местами: от лондонской тюрьмы до поля боя, которое сделало Токугава сёгунами.
Маршрут идёт по основной кампании и двум последним дополнениям: Тауэр, Киото, Сэкигахара, затем Санада-мару, Тэннодзи и замок Осака. Игра — фэнтези, поэтому на карте показано, где происходила история, а не где снимали или с чего моделировали.
В 1581 году африканский раб Диогу приезжает в Киото с иезуитской делегацией и достаётся полководцу Оде Нобунаге, который даёт ему имя Ясукэ и делает его самураем. В тот же год армия Нобунаги громит провинцию ниндзя Ига, где юная синоби Наоэ теряет отца и получает в наследство его Скрытый клинок.
Дальше они вдвоём идут по следу одного заговора через Кансай: порт Сакаи, храм Хонно-дзи, где умирает Нобунага, кофун в Сэтцу, замок Сёрюдзи в Ямадзаки, святилища Ямато и вербовочную базу тамплиеров в Кии. Большинство остановок — настоящие замки, храмы и гробницы, которые воссоздаёт игра.
