En el otoño de 1600 dos ejércitos se encontraron en Sekigahara para decidir quién ostentaría el poder tras Toyotomi Hideyoshi. Un solo día entre la niebla dio a Tokugawa Ieyasu una victoria decisiva y lo puso en el camino hacia el shogunato.
La ruta sigue la campaña desde el asedio de Fushimi hasta los castillos de Mino, el campo de Sekigahara, la caída de Sawayama, el castillo de Mitsunari, y su entierro en Kioto, y termina en el castillo de Edo en 1603. Las fechas del antiguo calendario japonés se indican como tales.
Nioh envía a William Adams, un forastero rubio que se convierte en aliado de Ieyasu, a una versión de fantasía oscura de 1600: demonios en el barro de las guerras civiles de Japón, el alquimista Edward Kelley tras ellos y Tokugawa Ieyasu elevándose por encima de todo. Su historia se cose a lugares reales, desde una prisión de Londres hasta el campo de batalla que hizo posibles los shogunes Tokugawa.
La ruta sigue la campaña principal y sus dos últimas expansiones: la Torre de Londres, Kioto, Sekigahara y, después, el Sanada-maru, Tennōji y el castillo de Osaka. El juego es de fantasía, así que el mapa muestra dónde ocurrió su historia, no dónde se rodó ni en qué se inspiró.
En 1581, el esclavo africano Diogo llega a Kioto con una delegación jesuita y es entregado al señor de la guerra Oda Nobunaga, que le cambia el nombre por Yasuke y lo convierte en samurái. Ese mismo año, el ejército de Nobunaga aplasta la provincia ninja de Iga, donde la joven shinobi Naoe pierde a su padre y hereda su Hoja Oculta.
Desde ahí, los dos persiguen la misma conspiración por Kansai: el puerto de Sakai, el templo de Honnō-ji donde muere Nobunaga, un kofun en Settsu, el castillo de Shōryūji en Yamazaki, los santuarios de Yamato y el terreno donde reclutan los templarios en Kii. La mayoría de las paradas son castillos, templos y tumbas reales que el juego reconstruye.
