Nioh envía a William Adams, un forastero rubio que se convierte en aliado de Ieyasu, a una versión de fantasía oscura de 1600: demonios en el barro de las guerras civiles de Japón, el alquimista Edward Kelley tras ellos y Tokugawa Ieyasu elevándose por encima de todo. Su historia se cose a lugares reales, desde una prisión de Londres hasta el campo de batalla que hizo posibles los shogunes Tokugawa.
La ruta sigue la campaña principal y sus dos últimas expansiones: la Torre de Londres, Kioto, Sekigahara y, después, el Sanada-maru, Tennōji y el castillo de Osaka. El juego es de fantasía, así que el mapa muestra dónde ocurrió su historia, no dónde se rodó ni en qué se inspiró.
En 1581, el esclavo africano Diogo llega a Kioto con una delegación jesuita y es entregado al señor de la guerra Oda Nobunaga, que le cambia el nombre por Yasuke y lo convierte en samurái. Ese mismo año, el ejército de Nobunaga aplasta la provincia ninja de Iga, donde la joven shinobi Naoe pierde a su padre y hereda su Hoja Oculta.
Desde ahí, los dos persiguen la misma conspiración por Kansai: el puerto de Sakai, el templo de Honnō-ji donde muere Nobunaga, un kofun en Settsu, el castillo de Shōryūji en Yamazaki, los santuarios de Yamato y el terreno donde reclutan los templarios en Kii. La mayoría de las paradas son castillos, templos y tumbas reales que el juego reconstruye.
En enero de 1868 se proclamó al joven emperador de Japón gobernante de hecho además de nombre, con lo que terminaron más de 250 años de shogunato Tokugawa. Los partidarios del último shogun no se rindieron sin más. Durante dieciocho meses una guerra civil avanzó hacia el norte desde las afueras de Kioto hasta Edo, hasta las montañas de Aizu y, por último, hasta una fortaleza en forma de estrella en Hokkaido, donde una efímera república separatista hizo su última resistencia.
La ruta sigue esa guerra en seis lugares, todos ellos visitables: el campo de batalla de Toba, el castillo de Edo, la colina de Ueno, el castillo de Aizu y la colina donde murieron sus soldados adolescentes, y Goryōkaku. Las fechas se dan en el calendario occidental, convertidas de las fechas lunares japonesas que se usaban entonces.
