Dos aventuras de Naughty Dog, dos cacerías de tesoros: Nathan Drake persigue la Piedra Cintamani de Marco Polo desde un museo de Estambul, pasando por Borneo y Nepal, hasta la leyenda de Shambhala, y después sigue el secreto de Francis Drake hasta una ciudad perdida en las arenas de Arabia.
La ruta sigue ambos juegos en orden. Las ciudades legendarias son inventadas o prestadas, y el juego rara vez nombra un lugar real, así que cada marcador señala el país, la ciudad o la región que hay detrás del capítulo.
Ghost of Yōtei sigue a Atsu, una mercenaria errante que regresa en 1603 a Ezo, la actual Hokkaido, para dar caza a los Seis de Yōtei, la banda capitaneada por el señor samurái Nariaki Saito que masacró a su familia dieciséis años antes. Su venganza la lleva por una isla inspirada en Hokkaido, desde las praderas a los pies del monte Yōtei hasta el norte helado y el castillo del clan Matsumae en el sur.
Esta ruta recorre las regiones del juego y sus equivalentes reales: las praderas de Yotei en torno al lago Shikotsu, la llanura de Ishikari, el país ainu de las tierras salvajes de Nayoro, la cresta de Teshio de la Kitsune y la cordillera de Tokachi, con el monte Yōtei y el castillo de Matsumae como puntos fijos.
