コール・マクグラスはビーストとの最初の戦いに敗れ、エンパイアシティの廃墟から逃れて南のニュー・マレへ船で向かう。ルイジアナのこの街は、ジョセフ・バートランドという扇動家の支配下にある。ビーストを倒すには、科学者と装置と、いくつかのパワーコアが必要だ。そしてコールは、何を犠牲にする覚悟があるのかを決めなければならない。 ニュー・マレはサッカーパンチのニューオーリンズだ。フレンチ・クォーター、地上式の墓地、プランテーションの屋敷、南北戦争時代の砦、バイユー、そしてハリケーンで水没した地区を組み合わせた架空の都市である。このルートは、コールが上陸する沼地から、ゲームが終わる大聖堂の塔まで、そのモデルとなった7つの場所を通して彼の物語をたどる。
1799年、プロイセンの博物学者アレクサンダー・フォン・フンボルトとフランスの植物学者エメ・ボンプランは、スペイン領アメリカへ向けて出航し、5年にわたって測量や標本採集を重ね、各地の山々に登った。ベネズエラでは電気ウナギと野生の馬の戦いを目撃し、チンボラソ山を登り、ペルーでは惑星が太陽面を横切るのを観測し、最後にはジェファーソン大統領の客としてホワイトハウスに招かれた。 このルートは、クマナへの上陸から1804年のワシントンまで、8つの地点をたどる。出典が特定の場所ではなく地域や川の名しか挙げていないため、ピンの位置が大まかなものも多い。
1804年5月、ウィリアム・クラークと約30人が、ミシシッピ川沿いの冬営地を発ってミズーリ川をさかのぼった。新たに手に入れたばかりの国の西部を横断するために送られた探検隊の、最初の行程である。ルイス・クラーク両大尉、すなわちメリウェザー・ルイスとクラークは日誌をつけており、その記述の多くが、当人たちの綴りどおりの原文から引用されている。 ルートは一行を追う。キャンプ・デュボアから軍曹の墓、テトン・スー族との緊迫した対峙、フォート・マンダンでの越冬、グレートフォールズ、大陸分水界、雪に閉ざされたロロ・トレイルを経て太平洋へ。そこから帰路につき、ポンペイズ・ピラーに残るクラークの署名に至る。野営地が川や歳月に失われている場合、ピンは訪ねることのできるいちばん近い場所を指す。