En mayo de 1804, William Clark y unos 30 hombres más dejaron un campamento de invierno en el Misisipi y remontaron el Misuri, la primera etapa de una expedición enviada a cruzar la parte occidental del país, recién adquirida. Los capitanes Meriwether Lewis y Clark llevaron diarios, y muchas de sus anotaciones se citan aquí con sus propias palabras.
La ruta los sigue desde Camp Dubois, pasando por la tumba de un sargento, un tenso enfrentamiento con los teton sioux, un invierno en Fort Mandan, las Great Falls, la divisoria continental y el sendero Lolo cubierto de nieve, hasta el Pacífico, y luego de vuelta a casa por la firma de Clark en Pompeys Pillar. Cuando un campamento se ha perdido por culpa del río o del tiempo, el marcador señala el lugar visitable más cercano.
Huck Finn simula su propio asesinato y, con Jim, que ha huido de la esclavitud, baja por el Misisipi en una balsa. Su meta es Cairo, donde Jim sería un hombre libre en cuanto lo viera. Se les pasa de largo en la niebla y siguen a la deriva hacia tierras esclavistas, junto a una enemistad entre familias, dos estafadores y una granja con el último giro del libro.
Twain construyó St. Petersburg a partir de Hannibal, el pueblo de su niñez. La mayoría de los lugares de la novela son inventados, así que cada marcador señala un monumento real o un sustituto, y el territorio de los Grangerford y Bricksville quedan fuera del mapa.
Entre 1947 y 1950, Sal Paradise, un joven escritor de Nueva Jersey, cruza Estados Unidos una y otra vez (haciendo autostop, en autobús y en coches prestados), casi siempre persiguiendo a su salvaje y magnético amigo Dean Moriarty. Jack Kerouac mecanografió la historia en un rollo continuo de papel en tres semanas de abril de 1951, y se publicó en 1957. Sal es Kerouac, Dean es Neal Cassady y la mayoría de los viajes ocurrieron de verdad.
La ruta recoge los lugares que nombra la novela, desde un falso comienzo bajo la lluvia junto al Hudson hasta Ciudad de México y de vuelta a una esquina de Nueva York. La novela da pueblos y calles en lugar de direcciones, así que la mayoría de los marcadores señalan zonas, no puertas.
